【用(yòng)法用(yòng)量】

本品僅用(yòng)于住院病人，使用(yòng)時應當有(yǒu)适應的醫(yī)療監測設備并且具(jù)有(yǒu)使用(yòng)正性肌力藥物(wù)的經驗。

    本品在給藥前需稀釋。本品僅用(yòng)于靜脈輸注，可(kě)通過外周或中(zhōng)央靜脈輸注給藥。治療劑量和持續時間應根據患者的一般情況和臨床表現進行調整。

    治療的初始負荷劑量為(wèi)6～12μg/kg,時間應大于10分(fēn)鍾，之後應持續輸注0.1 μg/kg/min(見表1、2)。對于同時應用(yòng)血管擴張劑或/和正性肌力藥物(wù)的患者，治療初期的推薦負荷劑量為(wèi)6μg/kg。較高的負荷劑量會産(chǎn)生較強的血液動力學(xué)效應，并可(kě)能(néng)導緻不良反應發生率短暫升高。在負荷劑量給藥時以及持續給藥開始30-60min内，密切觀察患者的反應，如反應過度（低血壓、心動過速），應将輸注速率減至0.05μg/kg/min或停止給藥。如初始劑量耐受性好且需要增強血液動力學(xué)效應，則輸注速率可(kě)增至0.2μg/kg/min。

對處于急性失代償期的嚴重慢性心衰患者，持續給藥時間通常為(wèi)24小(xiǎo)時。在左西孟旦停藥後，未發現有(yǒu)耐藥和反彈現象。血液動力學(xué)效應至少可(kě)持續24小(xiǎo)時，停藥後，此效應可(kě)能(néng)持續9天。

重複使用(yòng)左西孟旦的經驗有(yǒu)限。伴随其它血管擴張劑如心肌收縮劑（除了地高辛）使用(yòng)的經驗也是有(yǒu)限的，與血管活性藥物(wù)聯合應用(yòng)時需較低的負荷劑量（6μg/kg）。

使用(yòng)前，應觀察稀釋液中(zhōng)是否含有(yǒu)微粒雜質(zhì)和變色情況。稀釋後的左西孟旦輸液單獨輸注。輸液配制後應在24小(xiǎo)時内使用(yòng)。

0.025mg/ml輸液的配制方法：将5ml左西孟旦注射液與500ml5%葡萄糖注射液混合；

0.05mg/ml輸液的配制方法：将10ml左西孟旦注射液與500ml5%葡萄糖注射液混合。

 

 

治療的監測：

治療過程中(zhōng)必須對心電(diàn)圖、血壓、心率進行監測，同時測定尿量。對這些參數的監測應持續到輸液結束後至少3天或直到患者臨床症狀較為(wèi)穩定。對于輕、中(zhōng)度腎功能(néng)損傷或輕、中(zhōng)度肝功能(néng)損傷的患者，建議至少監測5天。

     腎功能(néng)損害患者：輕、中(zhōng)度腎功能(néng)損害患者要小(xiǎo)心使用(yòng)本品，對于嚴重腎功能(néng)損害（肌氨酸酐清除率﹤30ml/min）的患者應禁止。

      肝功能(néng)損害患者：輕、中(zhōng)度肝功能(néng)損害患者要小(xiǎo)心使用(yòng)本品，但無需調整劑量，對于嚴重肝功能(néng)損害的患者應禁止使用(yòng)。

       下列藥物(wù)可(kě)與左西孟旦同時使用(yòng)：

            呋塞米（利尿藥）       10mg/ml

            地高辛（強心藥）       0.25mg/ml

            硝酸甘油（防治心絞痛病）       0.1mg/ml

 

【不良反應】

臨床中(zhōng)最常見的不良反應是頭痛、低血壓和室性心動過速，常見的不良反應有(yǒu)低鉀血症、失眠、頭暈、心動過速、室性早搏、心衰、心肌缺血、早搏、惡心、便秘、腹瀉、嘔吐、血紅蛋白減少，詳見下表。（表格未打出來）

 

【禁忌】

1、對左西孟旦或其它任何輔料過敏的患者；

2、顯著影響心室充盈或/和射血功能(néng)的機械性阻塞性疾病；

3、嚴重的肝、腎（肌酸酐清除率﹤30ml/min）功能(néng)損傷的患者；

4、嚴重低血壓和心動過速患者；

5、有(yǒu)尖端扭轉型室性心動過速（TdP）病史的患者。

 

【注意事項】

1、左西孟旦初期的血液動力學(xué)效應可(kě)能(néng)引起心收縮壓和舒張壓的降低，因此，對于基礎收縮壓或舒張壓較低的患者，或存有(yǒu)低血壓風險的患者應謹慎使用(yòng)，推薦使用(yòng)較保守的劑量範圍，應根據患者的自身狀況和反應來調整劑量和用(yòng)藥時間。

2、左西孟旦用(yòng)藥前應糾正嚴重的血容量減少症狀，如果出現血壓或心率過度變化，應降低輸注速率或停止輸注。

3、本品血流動力學(xué)效應确切的持續時間尚未确定，一般持續7-10天。部分(fēn)歸因于活性代謝(xiè)物(wù)的存在，其在停止輸注後48小(xiǎo)時達到最大血藥濃度。輸注結束後，無創監測至少應持續4-5天，監測應持續到血壓降到最低值并開始升高。如果出現血壓持續下降的迹象則需監測5天以上，如果患者的臨床症狀穩定，監測期可(kě)少于5天。輕中(zhōng)度腎功能(néng)損傷和肝功能(néng)損傷的患者需要延長(cháng)監測期。

4、由于腎功能(néng)損傷患者體(tǐ)内活性代謝(xiè)物(wù)消除的數據有(yǒu)限，因此左西孟旦在用(yòng)于有(yǒu)輕、中(zhōng)度腎功能(néng)損傷的患者時要特别謹慎，腎功能(néng)損傷可(kě)能(néng)會導緻活性代謝(xiè)物(wù)濃度增加，從而引起更明顯、更持久的血流動力學(xué)效應。嚴重腎功能(néng)損傷（肌酸酐清除率﹤30ml/min）患者禁止使用(yòng)本品。

  用(yòng)于輕中(zhōng)度肝功能(néng)損傷的患者時要特别謹慎，肝功能(néng)損傷可(kě)能(néng)導緻活性代謝(xiè)物(wù)暴露時間延長(cháng)，從而引起更明顯、更持久的血流動力學(xué)效應。嚴重肝功能(néng)損傷患者禁止使用(yòng)本品。

5、本品可(kě)能(néng)會引起血鉀濃度的降低，因此在用(yòng)藥前應糾正患者的血鉀濃度異常且在治療中(zhōng)應監測血鉀濃度。同其它治療心衰藥物(wù)同時應用(yòng)時，輸注左西孟旦可(kě)能(néng)會引起血紅蛋白和紅細胞壓積降低，因此缺血性心髒病合并貧血的患者應謹慎使用(yòng)。

6、心動過速、心房顫動、或緻命性心律失常的患者應謹慎使用(yòng)本品。

7、重複使用(yòng)本品的經驗有(yǒu)限；左西孟旦與其它心血管活性藥物(wù)包括血管收縮劑（地高辛除外）共同使用(yòng)的經驗有(yǒu)限。應對患者進行獲益風險評價後确定用(yòng)藥方案。

8、對于冠狀動脈缺血發病期、任何原因的長(cháng)QTc間期患者，或同時使用(yòng)延長(cháng)QTc間期藥物(wù)者，應謹慎使用(yòng)本品，并應進行心電(diàn)圖監測。

9、左西孟旦用(yòng)于心源性休克的研究尚未進行。沒有(yǒu)以下疾病使用(yòng)本品的信息：限制性心肌病、肥厚性心肌病、嚴重二尖瓣關閉不全、心肌破裂、心髒壓塞、右心室梗塞和3個月内有(yǒu)潛在緻命性心律失常的患者。

10、由于用(yòng)于兒童和18歲以下青少年的經驗非常有(yǒu)限，因此，本品不能(néng)用(yòng)于兒童。

11、本品用(yòng)于術後心衰、待進行心髒移植的嚴重心衰患者的經驗較少。

 

【孕婦及哺乳期婦女用(yòng)藥】

沒有(yǒu)左西孟旦用(yòng)于孕婦的經驗。由于動物(wù)試驗表明左西孟旦對胎兒形成期有(yǒu)毒性，因此孕婦使用(yòng)時應權衡利弊後再使用(yòng)；目前尚不知左西孟旦是否在母乳中(zhōng)有(yǒu)排洩，因此哺乳期婦女在輸注左西孟旦後14天内不可(kě)進行授乳。

【兒童用(yòng)藥】

左西孟旦不能(néng)用(yòng)于兒童或18歲以下青少年。

【老年用(yòng)藥】

老年患者使用(yòng)，無需調整劑量。

【藥物(wù)相互作(zuò)用(yòng)】

由于左西孟旦有(yǒu)引起低血壓的風險，與其它血管活性藥物(wù)同時輸注時應謹慎。

同時輸注左西孟旦和地高辛的患者，未發現藥代動力學(xué)的相互影響。使用(yòng)β-阻滞劑的患者同時應用(yòng)本品并不影響療效。健康志(zhì)願者同時使用(yòng)左西孟旦與單硝酸異山(shān)梨酯時發生體(tǐ)位性低血壓的反應明顯增強。

【藥物(wù)過量】

過量使用(yòng)左西孟旦會導緻低血壓和心動過速。文(wén)獻報道，左西孟旦引起的低血壓可(kě)以用(yòng)升壓藥（

如：充血性心衰病人用(yòng)多(duō)巴胺，心髒手術後的病人用(yòng)腎上腺素）治療。高劑量（≥0.4μg/kg/min）和輸注超過24小(xiǎo)時，可(kě)使心率加快，有(yǒu)時會出現QTc間期延長(cháng)。心充盈壓過度下降可(kě)能(néng)會降低患者對本品的反應，可(kě)通過靜脈補液來治療。一旦發生左西孟旦過量，應立即對ECG（心電(diàn)圖）進行連續監測，重複監測血清電(diàn)解質(zhì)，使用(yòng)侵入性血液動力學(xué)監測。左西孟旦過量會導緻血漿中(zhōng)活性代謝(xiè)物(wù)濃度升高，可(kě)能(néng)對心率的影響更明顯、持續時間更長(cháng)，因此需相應的延長(cháng)監測期。

【藥理(lǐ)毒理(lǐ)】

使用(yòng)機制：本品是鈣增敏劑，以鈣離子濃度依賴的方式與心肌肌鈣蛋白C結合而産(chǎn)生正性肌力作(zuò)用(yòng)，增強心肌收縮力，但并不影響心室舒張；同時本品可(kě)通過使ATP敏感的K⁺通道（K_ATP）開放而産(chǎn)生血管舒張作(zuò)用(yòng)，使用(yòng)冠狀動脈阻力血管和靜脈容量血管舒張，從而改善冠脈的血流供應，另外它還可(kě)抑制磷酸二酯酶Ⅲ。在心衰患者中(zhōng)，左西孟旦的正性肌力和擴血管作(zuò)用(yòng)可(kě)以使心肌收縮力增強，降低前後負荷，而不影響其舒張功能(néng)。

急性毒性：

小(xiǎo)鼠口服（p.o.）左西孟旦的LD₅₀.為(wèi)152mg/kg~156mg/kg，靜注（i.v.）的LD₅₀為(wèi)32mg/kg~50mg/kg。雄性大鼠p.o.和i.v.左西孟旦的LD₅₀分(fēn)别為(wèi)103mg/kg和57mg/kg。靜注和口服該藥出現的急性毒性現象有(yǒu)：活動減退，豎毛，呼吸急促，流涎，共濟失調，後肢輕癱和虛脫。緻死的原因是心髒呼吸停止。給麻醉大鼠靜注左西孟旦産(chǎn)生正性肌力作(zuò)用(yòng)的ED₅₀為(wèi)0.03mg/kg。因此在大鼠治療指數（LD₅₀/ED₅₀）大約為(wèi)1900。

長(cháng)期毒性：

1、大鼠：給大鼠分(fēn)别靜注（0.25,2.5,25mg/kg/day）或口服（1,7,50mg/kg/day）左西孟旦4或13周。口服和靜注左西孟旦後的血藥濃度峰值分(fēn)别為(wèi)在人臨床治療濃度的250和400倍。沒有(yǒu)出現和用(yòng)藥有(yǒu)關的死亡現象。大鼠的外觀和活動沒有(yǒu)變化。

2、狗：beagle狗分(fēn)别靜注（0.27,0.60或2.22mg/kg/day）或口服（1,7,50mg/kg/day）左西孟旦4或13周。左西孟旦的平均血漿濃度範圍在300-4500ng/ml。在每一組中(zhōng)都沒有(yǒu)出現死亡現象。狗對長(cháng)期使用(yòng)左西孟旦治療的耐受性良好并且副作(zuò)用(yòng)很(hěn)小(xiǎo)。

緻畸、緻突變：

Ames檢測表明左西孟旦無緻突變性。在大鼠和兔的器官形成期給予左西孟旦未有(yǒu)緻畸和胚胎毒性發生。左西孟旦對雄性大鼠的生殖能(néng)力沒有(yǒu)不良影響。長(cháng)期使用(yòng)左西孟旦對懷孕的形成和維持将産(chǎn)生一種與劑量有(yǒu)關的不良影響。使用(yòng)左西孟旦後對子宮内已存活的子代沒有(yǒu)受到任何損害作(zuò)用(yòng)。

 

【藥代動力學(xué)】

一般藥代動力學(xué)

左西孟旦的藥代動力學(xué)在臨床治療的劑量範圍（0.05-0.2μg/kg/min）内呈線(xiàn)性關系。

分(fēn)布：左西孟旦的分(fēn)布容積（Vss）約為(wèi)0.2L/kg。97-98%的左西孟旦與血漿蛋白結合，主要是白蛋白。活性代謝(xiè)物(wù)OR-1896的蛋白結合率為(wèi)40%。

代謝(xiè)：

左西孟旦可(kě)完全代謝(xiè)，以原形從尿和糞便中(zhōng)排洩的藥物(wù)的數量幾可(kě)忽略不計。主要通過與環化或N-乙酰化的半胱氨酰甘氨酸和半胱氨酸結合而代謝(xiè)。大約有(yǒu)5%在腸道通過還原成為(wèi)氨基哒嗪酮（OR-1855）,其在再吸收後通過N-乙酰基轉移酶代謝(xiè)成為(wèi)活性代謝(xiè)産(chǎn)物(wù)OR-1896。乙酰化水平由遺傳決定。快速乙酰化者的活性代謝(xiè)物(wù)OR-1896的濃度稍微高于慢乙酰化者，但對于推薦劑量範圍的臨床藥效沒有(yǒu)影響。

體(tǐ)外研究顯示，左西孟旦具(jù)有(yǒu)中(zhōng)度的CYP2D6抑制作(zuò)用(yòng)，但在推薦的使用(yòng)劑量時及其代謝(xiè)産(chǎn)物(wù)對CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP3A4不具(jù)有(yǒu)抑制作(zuò)用(yòng)。

排洩：

清除率為(wèi)3.0ml/min/kg,，半衰期大約為(wèi)1小(xiǎo)時。54%自尿中(zhōng)排洩，44%自糞便排洩，大于95%的藥物(wù)在一周内可(kě)以被排洩。形成的循環的代謝(xiè)物(wù)為(wèi)OR-1855及OR-1896，它們排洩的比較慢。在停止注射左西孟旦後大約2天，可(kě)以達到血漿峰濃度。代謝(xiè)物(wù)的半衰期為(wèi)大約75-80小(xiǎo)時。活性代謝(xiè)物(wù)OR-1896的排除情況還不能(néng)完全确定。

特殊人群

兒童：有(yǒu)限的數據顯示，在給兒童（3個月-6歲）單次使用(yòng)左西孟旦的藥代動力學(xué)與成人相似。沒有(yǒu)對兒童進行活性代謝(xiè)産(chǎn)物(wù)的研究。

腎功能(néng)損傷患者：輕中(zhōng)度腎功能(néng)損傷的患者使用(yòng)左西孟旦的藥代動力學(xué)與健康人相似。沒有(yǒu)确定透析對左西孟旦的藥代動力學(xué)的影響。對于腎功能(néng)損傷患者，活性代謝(xiè)産(chǎn)物(wù)的藥代動力學(xué)數據有(yǒu)限。

肝功能(néng)損傷患者：輕度肝功能(néng)損傷患者的左西孟旦的排洩有(yǒu)輕微的減少。對中(zhōng)重度肝功能(néng)損傷患者，沒有(yǒu)研究其對左西孟旦的藥代動力學(xué)的影響。對于肝功能(néng)損傷患者，沒有(yǒu)進行活性代謝(xiè)産(chǎn)物(wù)的藥代動力學(xué)研究。

年齡、種族和性别對左西孟旦的藥代動力學(xué)沒有(yǒu)影響。但是，左西孟旦的分(fēn)布和清除率與體(tǐ)重有(yǒu)關。

 

 

【貯藏】   遮光，密閉，2～8℃保存。
【包裝(zhuāng)】   管制抗生素玻璃瓶+丁基膠塞包裝(zhuāng)，1支/盒。
【有(yǒu)效期】  24個月。
【批準文(wén)号】國(guó)藥準字H20110104

【生産(chǎn)企業】  成都聖諾生物(wù)制藥有(yǒu)限公(gōng)司

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